2020 gegužės 4 d.

Naujos kartos miltelinis NEXThaler inhaliatorius

nexthaler

Įžanga

Gydant kvėpavimo takų ligas vaistus galima skirti įvairiais būdais. Vienas iš pagrindinių būdų – vietinis, kai vaistai įkvepiami tiesiai į kvėpavimo takus. Kvėpavimo takai anatomiškai ir funkciškai yra išsivystę taip, tai oras ir tai, ką su juo įkvepiame plaučius pasiektų maksimaliai švarus. Plaukai nosies landose, nosies kriauklės, bronchų epitelio plaukeliai ir kiti fiziniai barjerai, čiaudėjimo ir kosulio refleksai prisideda prie įkvėpto oro valymo „misijos“. Pagrindinė inhaliatoriaus užduotis sugebėti pateikti vaistą, apeinant visus natūralius apsaugos mechanizmus. Šis straipsnis skirtas apžvelgti pagrindinius inhaliatorių tipus, atkreipiant dėmesį į kiekvieno tipo pranašumus ir trūkumus, daugiau dėmesio skiriant naujai rinkoje pasirodžiusiam NEXThaller® inhaliatoriui.

Kokio dydžio dalelės patenka į plaučius?

Įvairūs apsaugos mechanizmai, anatominiai kvėpavimo takų ypatumai lemia, kad didesnės nei
5 µm dalelės paprastai yra sulaikomos burninėje ryklės dalyje, 2–5 µm dalelės susilaiko didžiuosiuose bronchuose, 1–2 µm dalelės – smulkiuose bronchuose, o mažesnės nei 1 µm dalelės patenka alveoles (1 pav.)

Kur-sulaikomos-skirtingi-dydzio-detales1. Paveikslas. Kur sulaikomos skirtingo dydžio dalelės?

Pagrindiniai inhaliatorių tipai

Per daug metų, stengiantis pasiekti kuo geresnį inhaliacinių vaistų pateikimo būdą, įvairios kompanijos sukūrė ir ištobulino daug skirtingų inhaliatorių. Visus juos pagal veikimo principą galima suskirstyti į 4 tipus.

Sroviniai purkštuvai (nebulaizeriai)

Tai seniausiai sukurti inhaliatoriai. Šiuo metu naudojami gydymo įstaigose sunkių būklių atvejais, kai pacientai nesugeba/ negali naudoti kitų tipo inhaliatorių. Pagrindinis šio tipo privalumas – nereikalauja derinti vaistų purškimo ir įkvėpimo, nereikia didelio įkvėpimo greičio. Pagrindiniai šių prietaisų trūkumai – palyginus labai ilgai užtrunkama, kol sukvėpuojama pakankama vaisto dozė, tai gali užtrukti iki 15 minučių, taip pat, kad prietaisai būtų saugūs naudoti, jie reikalauja nuolatinio kruopštaus valymo ir sterilizacijos.

Dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai (DAI)

Tai prietaisai, kuriais į kvėpavimo takus pateikiamos aerozolio pavidalo veikliosios medžiagos. Šiais inhaliatoriais išpurkštos dalelės skrieja didesniu nei 30 m/s, todėl juos naudojant nereikia gebėti stipriai įkvėpti. Išskyrus DAI sukurtą pagal Modulite® technologiją, kai išpurkštas aerozolio debesėlis juda lėčiau -1,5s , todėl įkvėpimas turi būti lėtas ir gilus, artimesnis fiziologiniam įkvėpimui, nes paprasto DAI. Kiekvieną kartą aktyvavus inhaliatorių išpurškiama tiksli vaisto dozė. Lietuvoje parduodamo šio tipo inhaliatorių purškimą vartotojas turi derinti su įkvėpimu. Užsienio rinkose yra DAI versijų, kur pats inhaliatorius, aktyvuotas įkvėpimo, įpurškia vaistų. Pagrindiniai šių tipo inhaliatorių privalumai – tiksli ir vienoda vaisto dozė, sąlyginis pigumas, nedidelis inhaliatoriaus dydis. Taip pat nereikia generuoti didelės įkvepiamo oro srovės. Pagrindiniai DAI trūkumai – dažnos naudojimo klaidos, kas lemia nepakankamą vaistų veikimą, dalyje prietaisų sunku pasakyti, kiek dozių liko flakone (nėra dozių indikatoriaus). Taipogi negalima įkvėpti per stipriai – maksimali įkvėpto srovė neturi būti didesnė nei 60 l/min.

Lengvos miglos inhaliatoriai (LMI)

Tai DAI rūšis, tačiau dėl didelio savitumo išskiriama į atskirą tipą. Naudojant išorinį energijos šaltinį (spyruoklę), specialaus antgalio dėka suformuojamas lėtai skrendantis aerozolis – migla. LMI vaisto išpurškimo trukmė yra 1,2 – 1,5 s, lyginant su įprastu DAI – 0,15 – 0,36 s. Pagrindiniai šio prietaiso privalumai: ilgas vaisto išpurškimo greitis, palengvinantis koordinaciją su įkvėpimu; propelentų nebuvimas. Lėtas veikliosios medžiagos skridimo greitis sumažina vaisto viršutiniuose kvėpavimo takuose prarandamą veikliųjų medžiagų kiekį, taip pagerindamas depoziciją taikiniuose. Pagrindiniai LMI trūkumai – gana daug fizinių jėgų reikalaujantis inhaliatoriaus „užtaisymas“ vaistais; sąlyginai daug veiksmų reikalaujantis taisyklingas vaisto įkvėpimas; rinkoje yra tik vienas veikliųjų medžiagų derinys.

Milteliniai inhaliatoriai (MI)

Tai inhaliatoriai sukurti siekiant išspręsti koordinuoto įkvėpimo ir vaistų purškimo problemą, su kuria susiduria sergantys naudojantys DAI. MI pagal veikimo principą galima skirstyti į tris tipus: a) kapsulinius vienos dozės MI, b) daugiadoziai MI, kurių viduje kiekviena atskira dozė yra supakuota į lizdą; c) daugiadoziai MI, turintys veikliosios medžiagos/ų rezervuarą. Priklausomai nuo inhaliatoriaus dizaino minimalus įkvėpimo greitis naudojant MI svyruoja nuo 30 iki 90 l/min. Tam, kad užtikrintų tinkamą vaisto įkvėpimą priklausomai nuo inhaliatoriaus dizaino yra integruotos „grįžtamo ryšio“ sistemos: garsinis signalas „užtaisius“ vaistą, pagalbinės medžiagos turi skonį (padeda suprasti, kad vaistą įkvėpė), likusių dozių skaitiklis, garsinis signalas pasiekus tinkamą įkvėpimo greitį ir kt. Pagrindiniai MI privalumai – nereikia vaisto purškimo derinti su įkvėpimu, daug atgalinio ryšio sistemų leidžiančių tinkamai naudoti inhaliatorių ir sumažinančių klaidų tikimybę. Pagrindiniai trūkumai – reikalinga pakankamai didelė įkvepiamo oro srovė, kurią geba generuoti ne kiekvienas, ypač vaikai ir senyvi žmonės. Taip pat dalis šių inhaliatorių negali būti laikomi drėgnoje patalpoje.
Apibendrinus, daugiausiai naudojami du inhaliatorių tipai – DAI ir MI. Kiekvienas inhaliatorių tipas turi ir privalumų ir trūkumų. Inhaliatorių tipų palyginimas pateikiamas 1 lentelėje.

1 lentelė. Pagrindinių inhaliatorių tipų palyginimas.

Inhaliatoriaus tipas Privalumai Trūkumai
Dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai (DAI) – Maži, kompaktiški, lengva nešioti.
– Daugiadoziai, išpurkštos dozės vienodos.
– Tinka skubių būklių metu.
– Trumpiausiai užtrunkantis inhaliatoriaus paruošimas.
– Pigesni
– Nereikalauja didelio įkvėpimo greičio.
– Galima naudoti su tarpine, taip išvengiant įkvėpimo/ purškimo koordinacijos.
– Tinkami daugeliui veikliųjų medžiagų.
– Sudėtinga įkvėpti vaistą nedarant klaidų;
– Negalima įkvėpti stipriau nei 60 l/min.
– Mažai „grįžtamojo ryšio“ sistemų.
– Sudėtyje yra propelentų.
– Nenaudojant tarpinės ir įkvėpimo metu nepakėlus galvos į viršų, daug aktyviųjų medžiagų lieka ryklėje.
Milteliniai inhaliatoriai (MI) – Maži, kompaktiški, lengva nešioti.
– Aktyvuojami įkvėpimo.
– Integruotos „grįžtamojo ryšio“ sistemos.
– Greitas inhaliatoriaus paruošimas ir vaisto įkvėpimas.
– Tinkami daugeliui veikliųjų medžiagų.
– Sudėtyje nėra propelentų.
– Reikalingas pakankamas įkvepiamo oro srovės greitis.
– Dauguma inhaliatorių yra jautrūs aplinkos drėgmei.
– Naudojant vienadozį MI kiekvieną kartą reikia įdėti kapsulę.
– Negalima pūsti į inhaliatorių prieš inhaliaciją.
– Kai kurie MI prieš įkvėpimą turi būti horizontalioje padėtyje.
Lengvos miglos inhaliatoriai (LMI) – Maži, lengva nešioti.
– Nereikalauja didelio įkvėpimo srovės greičio.
– Dėl lėto veikliosios medžiagos išpurškimo lengviau koordinuoti įkvėpimą.
– Nėra propelentų.
– Yra „grįžtamojo ryšio“ sistemos.
– LMI „užtaisymas“ nauju flakonu reikalauja fizinės jėgos, todėl ne visi pacientai gali tai padaryti savarankiškai.
– Rinkoje šiam inhaliatoriui yra tik vienas veikliųjų medžiagų derinys.
– Neaktyvuojamas įkvėpimo.

Trumpiniai: DAI – dozuotas aerozolinis inhaliatorius. MI – miltelinis inhaliatorius. LMI – lengvos miglos inhaliatorius.

Kaip taisyklingai naudoti inhaliatorius?

Daugelio studijų metu pastebėta, kad dauguma žmonių naudojančių inhaliatorius, padaro bent vieną klaidą, nepaisant savo įsitikinimo, kad viską daro gerai. Taisyklingas inhaliatoriaus naudojimas yra labai svarbus, nes blogai įkvėpti vaistai nepateks į visus kvėpavimo takus, o tai lems prastesnę astmos kontrolę.  Kadangi inhaliatorių yra įvairių, čia bus pateikti tik pagrindiniai principai.

  1. Pilnai paruoškite inhaliatorių naudojimui: kai kuriuos DAI reikia papurtyti, MI priklausomai nuo rūšies reikia įdėti kapsulę su vaistu ar aktyvuoti inhaliatoriaus viduje esančią dozę. NEXThaler užtenka tiesiog iki galo atlenkti dangtelį.
  2. Iškvėpkite kiek galite labiau ir sulaikykite kvėpavimą. Iškvėpti reiktų ne į inhaliatorių.
  3. Apžiokite kandiklį ir suspauskite jį lūpomis.
  4. Galvą šiek tiek pakelkite į viršų (taip sumažinsite ryklės kampą ir mažiau vaistų liks ryklėje). Jei bijote, kad galite prarasti pusiausvyrą, tai atlikite sėdėdami.
  5. Vaisto įkvėpimas. Jei naudojate DAI, tai pirma reikia pradėti įkvėpti ir įkvėpimo metu išpurkšti vaistą, o pats įkvėpimas turi būti lėtas ir gilus.
    Naudojant MI įkvėpti reikia greitai ir giliai.
  6. Ištraukite inhaliatorių iš burnos ir sulaikykite kvėpavimą 5-10s.
  7. Lėtai iškvėpkite.
  8. Išsiskalaukite burną.

NEXThaler®

Tai naujos kartos, įkvėpimu valdomas, daugiadozis MI turintis veikliųjų medžiagų rezervuarą (2 pav.). Vienas iš išskirtinių NEXThalerio bruožų- ypatingas mechanizmas, užtikrinantis, kad vaistas bus įkvėptas sugeneravus ne mažesnę nei 35 l/min. Tai reiškia, kad jei oro srovė bus mažesnė nei 35 l/min, specialus vaisto padavimo mechanizmas nesiaktyvuos ir vaistas nebus įkvėptas. Tyrimų metu įrodyta, kad naudojant NEXThaler net 30 l/min įkvėpimo greitis yra pakankamas pateikti reikiamą veikliųjų medžiagų kiekį į kvėpavimo takus. Tai leidžia šį inhaliatorių naudoti net tiems, kuriems dauguma kitų MI netinka dėl nesugebėjimo stipriai įkvėpti. Šiuo inhaliatoriumi pateiktos vaistų dalelių dydis <2 µm, o tai užtikriną jų patekimą net į smulkiausius kvėpavimo takus. Siekiant kuo labiau sumažinti inhaliatoriaus naudojimo klaidų skaičių, NEXThaler turi net 3 „grįžtamojo ryšio“ sistemas: a) garsinis spragtelėjimas, kai atlenkus dangtelį pilnai aktyvuojama viena vaisto dozė ir kai esant pakankamam įkvėpimo greičiui aktyvuojasi vaisto padavimo mechanizmas; b) likusių dozių skaitiklis, kuris sumažėja tik po sėkmingo dozės įkvėpimo uždarius apsauginį dangtelį; c) laktozė suteikia specifinį skonį, kuris jautamas po sėkmingo vaisto įkvėpimo.

NEXThaler-MI-dalys-ir-veikimo-mechanizmas
2. paveikslas. NEXThaler MI dalys ir veikimo mechanizmas.

Lyginant NEXThaler su kitais tų pačių vaistų grupių derinius pateikiančius inhaliatoriais
(2 lentelė) – NEXThaler vienintelis sugeba pateikti mažesnes nei <2 µm daleles, juo naudojantis padaroma mažiau klaidų, o inhaliatoriaus paruošimo laikas trumpiausias.

2 lentelė. MI skirtų IKS ir IVBA deriniui palyginimas.

NEXThaler® MI Seretide® Diskus Symbicort® Turbuhaler
Veikliųjų dalelių MMAD 1,4/1,5 µm (IKS/IVBA) 3,6/3,5 µm (IKS/IVBA) 3,1/3,3 µm (IKS/IVBA)
ISDF Pateikia Nepateikia Nepateikia
Žingsnių skaičius reikalingas inhaliacijai Trys:
I) Atidaryti
II) Įkvėpti
III) Uždaryti
Keturi:
I) Atidaryti
II) Užtaisyti
III) Įkvėpti
IV) Uždaryti
Penki:
I) Atidaryti
II) Pasukti dugną į vieną pusę
III) Pasukti dugną į kitą pusę
IV) Įkvėpti
V) Uždaryti
„Grįžtamosios sistemos“ Trys:

– Pilnos dozės aktyvavimo ir įkvėpimo patvirtinimas garsiniu spragtelėjimu.
– Likusių dozių skaitiklis.
– Specifinis skonis (dėl laktozės).

Dvi:

– Likusių dozių skaitiklis.
– Specifinis skonis (dėl laktozės).

Viena:

– Likusių dozių skaitiklis.

 

Trumpiniai: MI – miltelinis inhaliatorius; IKS – inhaliuojami kortikosteroidai; IVBA – ilgai veikiantys beta agonistai, MMAD – medianinis masės aerodinaminis diametras;
ISDF – itin smulkių dalelių frakcija.

Išvados

Šiandien yra sukurta daug skirtingų inhaliatorių ir nepriklausomai nuo jų rūšies ir dizaino daugiau nei 50 proc. juos naudojančių daro klaidas. Tiems, kam sunku koordinuoti įkvėpimą ir vaistų purškimą – rekomenduojami MI. Naudojant NEXThaler nereikia didelio įkvėpimo srovės greičio – 35 l/min, todėl jis tinka net tiems, kuriems dauguma kitų MI netinka. Lyginant su kitais MI, kurie pateikia IKS ir IVBA derinį NEXThaler vienintelis užtikrina veikliųjų medžiagų patekimą į smulkiausius bronchus. Taip pat naudojant šį inhaliatorių daroma mažiau klaidų – tai užtikrina geresnę lėtinių ligų kontrolę.

 

Straipsnio autorius: gyd. Linas Griguola

Naudota literatūra:

  1. Fernández Tena A, Casan Clarà P. Deposition of Inhaled Particles in the Lungs. Arch Bronconeumol Engl Ed. 2012 Liepos 1;48(7):240–6.
  2. Ibrahim M, Verma R, Garcia-Contreras L. Inhalation drug delivery devices: technology update. Med Devices Auckl NZ. 2015 Vasario
    12;8:131–9.
  3. Lavorini F, Pedersen S, Usmani OS, Aerosol Drug Management Improvement Team (ADMIT). Dilemmas, Confusion, and Misconceptions Related to Small Airways Directed Therapy. Chest. 2017;151(6):1345–55.
  4. Usmani OS. Choosing the right inhaler for your asthma or COPD patient. Ther Clin Risk Manag. 2019 Kovo 14;15:461–72.
  5. D’Urzo A, Chapman KR, Donohue JF, Kardos P, Maleki-Yazdi MR, Price D. Inhaler Devices for Delivery of LABA/LAMA Fixed-Dose Combinations in Patients with COPD. Pulm Ther. 2019 Birželio 1;5(1):23–41
  6. Buttini F, Brambilla G, Copelli D, Sisti V, Balducci AG, Bettini R, et al. Effect of Flow Rate on In Vitro Aerodynamic Performance of NEXThaler® in Comparison with Diskus® and Turbohaler® Dry Powder Inhalers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015 Rugsėjo 10;29(2):167–78.
  7. Price DB, Román-Rodríguez M, McQueen RB, Bosnic-Anticevich S, Carter V, Gruffydd-Jones K, et al. Inhaler Errors in the CRITIKAL Study: Type, Frequency, and Association with Asthma Outcomes. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Rugpjūtis;5(4):1071-1081.e9.